Fenitoína

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Fenitoína
Fórmula estrutural da fenitoína
Modelo ball-and-stick da molécula de fenitoína
Dados clínicos
Pronúncia/ F ə n ɪ t oʊ ɪ n , f ɛ n ɪ t ɔɪ n /
Nomes comerciaisDilantin, outros [1]
AHFS / Drugs.comMonografia
MedlinePlusa682022
Dados de licença

Categoria de gravidez
  • AU : D
  • Tóxico para a reprodução
Vias de
administração		Via oral , intravenosa
Aula de drogasAnticonvulsivante
Código ATC
Status legal
Status legal
Dados farmacocinéticos
Biodisponibilidade70-100% (oral), 24,4% (retal)
Ligação proteica95% [2]
MetabolismoFígado
Início de ação10-30 min (intravenoso) [3]
Meia-vida de eliminação10–22 horas [2]
Duração da ação24 horas [3]
ExcreçãoUrinário (23-70%), bile [4]
Identificadores
Nome IUPAC
  • 5,5-difenilimidazolidina-2,4-diona
Número CAS
  • 57-41-0 VerificaY
PubChem CID
  • 1775
IUPHAR / BPS
  • 2624
DrugBank
  • DB00252 VerificaY
ChemSpider
  • 1710 VerificaY
UNII
  • 6158TKW0C5
KEGG
  • D00512 VerificaY
ChEBI
  • CHEBI: 8107 ☒N
ChEMBL
  • ChEMBL16 ☒N
Painel CompTox ( EPA )
  • DTXSID8020541
ECHA InfoCard100.000.298
Dados químicos e físicos
FórmulaC
15H
12N
2O
2
Massa molar252,273  g · mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
  • Imagem interativa
SORRISOS
  • C1 = CC = C (C = C1) C2 (C (= O) NC (= O) N2) C3 = CC = CC = C3
InChI
  • InChI = 1S / C15H12N2O2 / c18-13-15 (17-14 (19) 16-13,11-7-3-1-4-8-11) 12-9-5-2-6-10-12 / h1-10H, (H2,16,17,18,19) ☒N
  • Chave: CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N ☒N
 ☒NVerificaY (o que é isso?) (verificar)  

A fenitoína ( PHT ), vendida sob a marca Dilantin, entre outros, [1] é um medicamento anticonvulsivante . [2] É útil para a prevenção de crises tônico-clônicas (também conhecidas como crises de Grand Mal) e crises focais , mas não de ausência . [2] A forma intravenosa, a fosfenitoína , é usada para o estado de mal epiléptico que não melhora com os benzodiazepínicos . [2] Também pode ser usado para certas arritmias cardíacas ou dor neuropática .[2] Pode ser administrado por via intravenosa ou oral. [2] A forma intravenosa geralmente começa a funcionar dentro de 30 minutos e é eficaz por 24 horas. [3] Os níveis sanguíneos podem ser medidos para determinar a dose adequada. [2]

Os efeitos colaterais comuns incluem náusea, dor de estômago, perda de apetite, má coordenação, aumento do crescimento do cabelo e aumento das gengivas . [2] Os efeitos colaterais potencialmente graves incluem sonolência , automutilação , problemas hepáticos, supressão da medula óssea , pressão arterial baixa e necrólise epidérmica tóxica . [2] Há evidências de que o uso durante a gravidez resulta em anormalidades no bebê. [2] Parece ser seguro usar durante a amamentação . [2] O álcool pode interferir nos efeitos do medicamento. [2]

A fenitoína foi produzida pela primeira vez em 1908 pelo químico alemão Heinrich Biltz e considerada útil para convulsões em 1936. [5] [6] Está na Lista de Medicamentos Essenciais da Organização Mundial de Saúde . [7] A fenitoína está disponível como um medicamento genérico . [8] Em 2017, era o 221º medicamento mais comumente prescrito nos Estados Unidos, com mais de dois milhões de prescrições. [9] [10]

Usos médicos [ editar ]

Convulsões [ editar ]

  • Convulsões tônico-clônicas : usado principalmente no tratamento profilático de convulsões tônico-clônicas com sintomatologia complexa (crises psicomotoras). Um período de 5 a 10 dias de dosagem pode ser necessário para atingir os efeitos anticonvulsivantes.
  • Crises focais : usadas principalmente para proteger contra o desenvolvimento de crises focais com sintomatologia complexa ( crises psicomotoras e do lobo temporal ). Também é eficaz no controle de crises focais com sintomas autonômicos.
  • Convulsões de ausência : Não usado no tratamento de convulsões de ausência pura devido ao risco de aumentar a frequência de convulsões. No entanto, pode ser usado em combinação com outros anticonvulsivantes durante a ausência combinada e crises tônico-clônicas.
  • Convulsões durante a cirurgia: uma meta-análise de 2018 descobriu que o tratamento antiepiléptico precoce com fenitoína ou fenobarbital reduziu o risco de convulsão na primeira semana após a neurocirurgia para tumores cerebrais. [11]
  • Status epiléptico : considerado após falha no tratamento com benzodiazepínico devido ao início de ação lento . [12]

Outro [ editar ]

  • Ritmos cardíacos anormais : podem ser usados ​​no tratamento de taquicardia ventricular e episódios súbitos de taquicardia atrial após falha de outros medicamentos antiarrítmicos ou da cardioversão . É um antiarrítmico de classe 1b . [13]
  • Toxicidade por digoxina : A formulação intravenosa é a droga de escolha para arritmias causadas por toxicidade de glicosídeo cardíaco .
  • Neuralgia do trigêmeo : droga de segunda escolha para a carbamazepina . [14]

Considerações especiais [ editar ]

  • A fenitoína tem um índice terapêutico estreito . Sua faixa terapêutica para um efeito anticonvulsivante é de 10–20 μg / mL e para um efeito antiarrítmico de 10–20 μg / mL.
  • Evite administrar formulações intramusculares, a menos que seja necessário devido à morte das células da pele e destruição local do tecido.
  • Pacientes idosos podem apresentar sinais precoces de toxicidade.
  • Nos obesos, o peso corporal ideal deve ser usado para cálculos de dosagem.
  • Gravidez: Gravidez categoria D devido ao risco de síndrome da hidantoína fetal e sangramento fetal. No entanto, o controle ideal das crises é muito importante durante a gravidez, portanto, o medicamento pode ser continuado se os benefícios superarem os riscos. Devido à diminuição das concentrações do medicamento como resultado da expansão do volume plasmático durante a gravidez , pode ser necessário aumentar a dose de fenitoína, como única opção para o controle das crises.
  • Amamentação: O fabricante não recomenda a amamentação, pois baixas concentrações de fenitoína são excretadas no leite materno. [15]
  • Doença hepática: não use dose de ataque oral. Considere o uso de uma dose de manutenção reduzida.
  • Doença renal: não use dose de ataque oral. Pode começar com a dose de manutenção padrão e ajustar conforme necessário.
  • O uso intravenoso é contra-indicado em pacientes com bradicardia sinusal , bloqueio sinoatrial , bloqueio atrioventricular de segundo ou terceiro grau , síndrome de Stokes-Adams ou hipersensibilidade à fenitoína, outras hidantoínas ou qualquer ingrediente da respectiva formulação.

Os efeitos colaterais [ editar ]

Os efeitos colaterais comuns incluem náusea, dor de estômago, perda de apetite, má coordenação, aumento do crescimento do cabelo e aumento das gengivas . Os efeitos colaterais potencialmente graves incluem sonolência , automutilação , problemas hepáticos, supressão da medula óssea , pressão arterial baixa e necrólise epidérmica tóxica . Há evidências de que o uso durante a gravidez resulta em anormalidades no bebê. Seu uso parece ser seguro durante a amamentação . O álcool pode interferir nos efeitos do medicamento. [2]

Coração e vasos sanguíneos [ editar ]

Baixa pressão arterial grave e ritmos cardíacos anormais podem ser observados com a infusão rápida de fenitoína IV. A infusão IV não deve exceder 50 mg / min em adultos ou 1-3 mg / kg / min (ou 50 mg / min, o que for mais lento) em crianças. O monitoramento cardíaco deve ocorrer durante e após a infusão intravenosa. Devido a esses riscos, a fenitoína oral deve ser usada, se possível. [16]

Neurológico [ editar ]

Em doses terapêuticas, a fenitoína pode produzir nistagmo no olhar lateral. Em doses tóxicas, os pacientes apresentam nistagmo vertical, visão dupla , sedação , fala arrastada, ataxia cerebelar e tremor . [17] Se a fenitoína for interrompida abruptamente, isso pode resultar em aumento da frequência de convulsões, incluindo estado de mal epiléptico . [16] [15]

A fenitoína pode se acumular no córtex cerebral por longos períodos de tempo, o que pode causar atrofia do cerebelo . O grau de atrofia está relacionado à duração do tratamento com fenitoína e não à dosagem do medicamento. [18]

A fenitoína é conhecida por ser um fator causal no desenvolvimento da neuropatia periférica . [19]

Sangue [ editar ]

O folato está presente nos alimentos na forma de poliglutamato, que é então convertido em monoglutamato pela conjugase intestinal para ser absorvido pelo jejuno. A fenitoína atua inibindo essa enzima, causando deficiência de folato e, portanto, anemia megaloblástica . [20] Outros efeitos secundários podem incluir: agranulocitose , [21] anemia aplástica , [22] diminuição da contagem de células brancas do sangue , [23] e uma baixa contagem de plaquetas . [24]

Gravidez [ editar ]

A fenitoína é um teratógeno conhecido , uma vez que crianças expostas à fenitoína apresentam maior risco de defeitos congênitos do que crianças nascidas de mulheres sem epilepsia e de mulheres com epilepsia não tratada. [25] [26] Os defeitos congênitos, que ocorrem em aproximadamente 6% das crianças expostas, incluem defeitos do tubo neural , defeitos cardíacos e anormalidades craniofaciais . [26] A síndrome consiste em anomalias craniofaciais (ponte nasal larga, fenda labial e palatina, menor que a cabeça normal ). [27] O efeito no QI não pode ser determinado, pois nenhum estudo envolve fenitoína como monoterapia, no entanto, habilidades de linguagem eatraso no desenvolvimento motor foi associado ao uso de fenitoína durante a gravidez. [25] Essa síndrome se assemelha à bem descrita síndrome do álcool fetal [28] e também é chamada de " síndrome da hidantoína fetal ". Alguns recomendam evitar a politerapia e manter a dose mínima possível durante a gravidez, mas reconhecem que os dados atuais não demonstram um efeito da dose no risco de defeitos congênitos. [25] [26] Os dados que agora estão sendo coletados pelo Epilepsy and Antiepileptic Drug Pregnancy Registry podem um dia responder a essa pergunta definitivamente.

Câncer [ editar ]

Não há boas evidências que sugiram que a fenitoína seja um carcinógeno humano . [29] [30]

Boca [ editar ]

A fenitoína tem sido associada ao aumento gengival induzido por drogas (crescimento excessivo das gengivas), provavelmente devido à deficiência de folato mencionada acima; na verdade, a evidência de um ensaio clínico randomizado sugere que a suplementação de ácido fólico pode prevenir o aumento gengival em crianças que tomam fenitoína. [31] As concentrações plasmáticas necessárias para induzir lesões gengivais não foram claramente definidas. Os efeitos consistem no seguinte: sangramento à sondagem, aumento do exsudato gengival , resposta inflamatória gengival pronunciada aos níveis de placa, associada em alguns casos à perda óssea, mas sem descolamento do dente.

Skin [ editar ]

Hipertricose , síndrome de Stevens-Johnson , síndrome da luva roxa , erupção cutânea, dermatite esfoliativa , coceira , pilosidade excessiva e espessamento das características faciais podem ser observados em pessoas que tomam fenitoína.

A terapia com fenitoína tem sido associada às reações cutâneas potencialmente fatais, síndrome de Stevens-Johnson (SJS) e necrólise epidérmica tóxica (NET). Estas condições são significativamente mais comum em pacientes com um determinado alelo HLA-B alelo , o HLA-B * 1502 . [32] Esse alelo ocorre quase exclusivamente em pacientes com ancestrais em amplas áreas da Ásia, incluindo indianos do sul da Ásia.

A fenitoína é metabolizada principalmente em sua forma inativa pela enzima CYP2C9 . Variações dentro do gene CYP2C9 que resultam em diminuição da atividade enzimática foram associadas a concentrações aumentadas de fenitoína, bem como relatos de toxicidades de drogas devido a essas concentrações aumentadas. [33] O US Food and Drug Administration (FDA) observa no rótulo do medicamento fenitoína que, uma vez que existem fortes evidências que ligam o HLA-B * 1502 ao risco de desenvolver SSJ ou NET em pacientes que tomam carbamazepina , deve-se considerar evitar a fenitoína como uma alternativa à carbamazepina em pacientes portadores desse alelo. [34]

Sistema imunológico [ editar ]

A fenitoína é conhecida por causar lúpus induzido por drogas . [35]

A fenitoína também está associada à indução de deficiência reversível de IgA . [36]

Psicológico [ editar ]

A fenitoína pode aumentar o risco de pensamentos ou comportamento suicida. Pessoas que tomam fenitoína devem ser monitoradas quanto a quaisquer alterações de humor, desenvolvimento ou agravamento da depressão e / ou quaisquer pensamentos ou comportamento suicida. [15]

Bones [ editar ]

O uso crônico de fenitoína foi associado a diminuição da densidade óssea e aumento de fraturas ósseas. A fenitoína induz enzimas metabolizadoras no fígado. Isso leva ao aumento do metabolismo da vitamina D , diminuindo os níveis de vitamina D. A deficiência de vitamina D , bem como baixos níveis de cálcio e fosfato no sangue, causam diminuição da densidade mineral óssea. [15]

Interações [ editar ]

A fenitoína é um indutor das famílias CYP3A4 e CYP2C9 da enzima P450 responsável pela degradação hepática de vários medicamentos. [37]

Um estudo de 1981 pelo National Institutes of Health mostrou que os antiácidos administrados concomitantemente com a fenitoína "alteraram não apenas a extensão da absorção, mas também pareceram alterar a taxa de absorção. Os antiácidos administrados em um regime de úlcera péptica podem diminuir a AUC de uma dose única de fenitoína. Os pacientes devem ser advertidos contra o uso concomitante de antiácidos e fenitoína. " [38]

A varfarina e o trimetoprim aumentam os níveis séricos de fenitoína e prolongam a meia-vida sérica da fenitoína ao inibir seu metabolismo. Considere usar outras opções, se possível. [39]

Mecanismo de ação [ editar ]

O mecanismo de ação da fenitoína sódica. Os canais de sódio são: 1) Fechados 2) Abertos 3) Inativos (efeito da fenitoína)

Acredita-se que a fenitoína protege contra convulsões, causando bloqueio dependente de voltagem dos canais de sódio dependentes de voltagem . [40] Isso bloqueia disparos repetitivos de alta frequência sustentados de potenciais de ação . Isso é realizado reduzindo a amplitude dos potenciais de ação dependentes de sódio por meio do aumento da inativação em estado estacionário. Os canais de sódio existem em três conformações principais: o estado de repouso, o estado aberto e o estado inativo.

A fenitoína liga-se preferencialmente à forma inativa do canal de sódio. Como leva tempo para a droga ligada se dissociar do canal inativo, há um bloqueio do canal dependente do tempo. Uma vez que a fração de canais inativos é aumentada pela despolarização da membrana , bem como por disparos repetitivos, a ligação ao estado inativo pela fenitoína de sódio pode produzir o bloqueio dependente da voltagem, do uso e do tempo dos potenciais de ação dependentes do sódio. [41]

O principal local de ação parece ser o córtex motor, onde a disseminação da atividade convulsiva é inibida. [42] Possivelmente por promover efluxo de sódio dos neurônios, a fenitoína tende a estabilizar o limiar contra hiperexcitabilidade causada por estimulação excessiva ou mudanças ambientais capazes de reduzir o gradiente de sódio na membrana. Isso inclui a redução da potenciação pós-tetânica nas sinapses, o que evita que os focos de convulsão cortical detonem áreas corticais adjacentes. A fenitoína reduz a atividade máxima dos centros do tronco cerebral responsáveis ​​pela fase tônica das crises tônico-clônicas generalizadas. [16]

Farmacocinética [ editar ]

A cinética de eliminação da fenitoína mostra um comportamento de eliminação não linear de ordem mista em concentrações terapêuticas. Onde a fenitoína está em baixa concentração, ela é eliminada pela cinética de primeira ordem e, em altas concentrações, pela cinética de ordem zero . Um pequeno aumento na dose pode levar a um grande aumento na concentração do medicamento conforme a eliminação se torna saturada. O tempo para atingir o estado estacionário costuma ser superior a 2 semanas. [43] [44] [45] [46]

História [ editar ]

A fenitoína (difenilhidantoína) foi sintetizada pela primeira vez pelo químico alemão Heinrich Biltz em 1908. [47] Biltz vendeu sua descoberta para Parke-Davis, que não encontrou um uso imediato para ela. Em 1938, cientistas externos, incluindo H. Houston Merritt e Tracy Putnam, descobriram a utilidade da fenitoína para controlar convulsões, sem os efeitos sedativos associados ao fenobarbital .

De acordo com Goodman e Gilman's Pharmacological Basis of Therapeutics

Em contraste com a descoberta acidental anterior das propriedades anticonvulsivas do brometo de potássio e do fenobarbital, a fenitoína foi o produto de uma pesquisa entre parentes estruturais não-sedativos do fenobarbital por agentes capazes de suprimir as convulsões por eletrochoque em animais de laboratório. [48]

Foi aprovado pelo FDA em 1953 para uso em convulsões.

Jack Dreyfus , fundador do Fundo Dreyfus , tornou-se um grande defensor da fenitoína como meio de controlar o nervosismo e a depressão quando recebeu uma receita de Dilantin em 1966. Ele afirmou ter fornecido grandes quantidades da droga a Richard Nixon ao longo do final 1960 e início dos anos 1970, embora isso seja contestado por ex-assessores da Casa Branca. [49] A experiência de Dreyfus com a fenitoína é descrita em seu livro A Remarkable Medicine Has Been Overlooked . [50] Apesar de mais de US $ 70 milhões em financiamento pessoal, o seu impulso para ver fenitoína avaliados para usos alternativos teve pouco efeito duradouro sobre a comunidade médica. Isso foi parcialmente porqueParke-Davis estava relutante em investir em um medicamento próximo ao fim de sua vida útil de patente e, em parte, devido aos resultados mistos de vários estudos.

Em 2008, a droga foi incluída na Lista de Sinais Potenciais de Riscos Sérios da FDA para ser avaliada posteriormente para aprovação. A lista identifica medicamentos que o FDA identificou como um possível problema de segurança, mas não significa que o FDA identificou uma relação causal entre o medicamento e o risco listado. Para lidar com essa preocupação, a seção de Avisos e Precauções do rótulo da injeção de Dilantin foi atualizada para incluir informações adicionais sobre a síndrome da luva roxa em novembro de 2011. [51]

Sociedade e cultura [ editar ]

Economia [ editar ]

A fenitoína está disponível como medicamento genérico. [8]

Desde setembro de 2012, a licença de comercialização no Reino Unido é detida pela Flynn Pharma Ltd, de Dublin, Irlanda , e o produto, embora idêntico, tem o nome de Phenytoin Sodium xx mg Flynn Hard Capsules. (O xx mg no nome refere-se à dosagem - por exemplo "Phenytoin sodium 25 mg Flynn Hard Capsules"). [52] As cápsulas ainda são feitas pela fábrica da subsidiária Goedecke da Pfizer em Freiburg , Alemanha e ainda têm Epanutin impresso nelas. [53] Após a venda pela Pfizer da licença de comercialização do Reino Unido para a Flynn Pharma, o preço de um pacote de 28 cápsulas de 25 mg de fenitoína sódica marcada como Epanutina subiu de 66p (cerca de US $ 0,88) paraGB £ 15,74 (cerca de $ 25,06). As cápsulas de outras dosagens também aumentaram de preço pelo mesmo fator - 2.384%, [54] custando ao Serviço Nacional de Saúde do Reino Unido um extra de GB £ 43 milhões (cerca de US $ 68,44 milhões) por ano. [55] As empresas foram encaminhadas à Autoridade da Concorrência e dos Mercados (CMA), que concluiu que elas haviam explorado sua posição dominante no mercado para cobrar preços "excessivos e injustos". [56]

A CMA impôs uma multa recorde de GB £ 84,2 milhões ao fabricante Pfizer e uma multa de GB £ 5,2 milhões ao distribuidor Flynn Pharma e ordenou que as empresas reduzissem seus preços. [57]

Nomes comerciais [ editar ]

A fenitoína é comercializada sob várias marcas em todo o mundo. [1]

Pesquisa [ editar ]

A evidência provisória sugere que a fenitoína tópica é útil na cicatrização de feridas em pessoas com feridas de pele crônicas. [58] [59] Uma metanálise também apoiou o uso de fenitoína no tratamento de várias úlceras. [60]

Alguns ensaios clínicos exploraram se a fenitoína pode ser usada como neuroprotetor na esclerose múltipla . [61]

Referências [ editar ]

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Outras leituras [ editar ]

  • Dean L (2016). "Phenytoin Therapy and HLA-B * 15: 02 and CYP2C9 Genotypes" . Em Pratt VM, McLeod HL, Rubinstein WS, et al. (eds.). Resumos de genética médica . Centro Nacional de Informações sobre Biotecnologia (NCBI). PMID  28520374 . ID da estante: NBK385287.

Ligações externas [ editar ]

  • "Fenitoína" . Portal de informações sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA.
  • Tradução para o inglês de um artigo alemão de 1908 sobre síntese de fenitoína por Heinrich Biltz