Acidúria glutárica tipo 1

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Acidemia glutárica tipo 1
Outros nomesAcidúria glutárica , GA1 , GAT1
Glutaric acid.png
Ácido glutárico
EspecialidadeEndocrinologia Edite isso no Wikidata

A acidemia glutárica tipo 1 é uma doença hereditária em que o corpo é incapaz de quebrar completamente os aminoácidos lisina , hidroxilisina e triptofano . Níveis excessivos de seus produtos de degradação intermediários ( ácido glutárico , glutaril-CoA , ácido 3-hidroxiglutárico , ácido glutacônico ) podem se acumular e causar danos ao cérebro (e também a outros órgãos [1] ), mas particularmente aos gânglios basais , que são regiões que ajudam a regular o movimento. GA1 causa deficiência secundária de carnitina, como ácido glutárico , como outros ácidos orgânicos, é desintoxicado pela carnitina . Também pode ocorrer retardo mental .

sinais e sintomas

A gravidade da acidemia glutárica tipo 1 varia amplamente; alguns indivíduos são afetados apenas levemente, enquanto outros sofrem problemas graves. GA1 pode ser definido como duas entidades clínicas: GA-1 diagnosticado no nascimento ou pré-nascimento e gerenciado por meio de restrições alimentares, e GA-1 diagnosticado após uma crise encefalopática. Uma crise pode ocorrer em ambas as categorias, mas os indivíduos diagnosticados antes de uma crise podem ser tratados para evitar a maioria ou todas as lesões.

GA1 sem crise encefalopática

Macrocefalia

Bebês com acidemia glutárica tipo 1 geralmente nascem com cabeças excepcionalmente grandes ( macrocefalia ). A macrocefalia está entre os primeiros sinais de GA1. Portanto, é importante investigar todos os casos de macrocefalia de origem desconhecida para deficiência de GCDH, [2] [3] dada a importância do diagnóstico precoce de GA1. [4] A macrocefalia é um "sinal clínico fundamental" de muitas doenças neurológicas. Médicos e pais devem estar cientes dos benefícios de investigar um distúrbio neurológico subjacente, particularmente um neurometabólico, em crianças com perímetro cefálico nos percentis mais altos.

GA1 após uma crise encefalopática

Aspectos neuromotores

Os indivíduos afetados podem ter dificuldade de se mover e podem experimentar espasmos , espasmos, rigidez ou diminuição do tônus ​​muscular e fraqueza muscular (que pode ser o resultado de deficiência secundária de carnitina). A acidúria glutárica tipo 1, nos casos de crise sofrida, pode ser definida como uma paralisia cerebral de origem genética.

Terapia ocupacional

Uma maneira comum de tratar a necrose estriatal é fornecer um assento especial. Essas cadeiras de rodas especiais são projetadas para limitar movimentos anormais. No entanto, a espasticidade pode ser agravada pela restrição.

Os pais e cuidadores podem fornecer uma terapia ocupacional mais interativa, permitindo que a criança use seu próprio tônus ​​muscular postural excessivo em seu próprio benefício (veja a imagem; observe o cuidado com o qual a pressão mínima é aplicada, garantindo a segurança).

O tom excessivo também pode ser controlado com "jumpers alegres" e outras ajudas para a postura ereta que não restrinjam a criança, mas ajudem-na gradualmente a diminuir a rigidez. O sulco lateral torna-se não operculado.

Anormalidades de sangramento

Alguns indivíduos com acidemia glutárica desenvolveram sangramento no cérebro ou nos olhos que pode ser confundido com os efeitos do abuso infantil .

Genética

A condição é herdada em um padrão autossômico recessivo : cópias mutadas do gene GCDH devem ser fornecidas por ambos os pais para causar acidemia glutárica tipo 1. O gene GCDH codifica a enzima glutaril-CoA desidrogenase . Esta enzima está envolvida na degradação dos aminoácidos lisina , hidroxilisina e triptofano . Mutações no gene GCDH ' evitam a produção da enzima ou resultam na produção de uma enzima defeituosa com atividade residual muito baixa, ou uma enzima com atividade residual relativamente alta, mas ainda com consequências fenotípicas. [5] [6]Essa deficiência enzimática permite que o ácido glutárico, o ácido 3-hidroxiglutárico e (em menor grau) o ácido glutacônico atinjam níveis anormais, especialmente em momentos em que o corpo está sob estresse. Esses produtos de degradação intermediários são particularmente propensos a afetar os gânglios da base, causando muitos dos sinais e sintomas da acidemia glutárica tipo 1.

A acidemia glutárica tipo 1 ocorre em aproximadamente 1 em cada 30.000 a 40.000 nascimentos. É muito mais comum na comunidade Amish e na população Ojibway do Canadá , onde até 1 em 300 recém-nascidos podem ser afetados.

Parentes de crianças com GA1 podem ter atividade de GCDH muito baixa: em um estudo inicial de GA1, a atividade de GCDH foi de 38%, 42% e 42% dos controles em três dos quatro parentes testados. [7] Esses níveis são próximos aos encontrados por Christensen & al [5] em algumas crianças afetadas por GA1 fortemente sintomáticas.

Diagnóstico

Normalmente na ressonância magnética a fissura de Sylvian é operculada, mas na acidemia glutárica tipo 1, não é operculada. Em muitas áreas, o GA1 está incluído nos painéis de triagem neonatal . A glutarilcarnitina elevada pode ser detectada por espectrometria de massa em uma mancha de sangue seco coletada logo após o nascimento. Após um resultado de triagem positivo, o teste de confirmação é realizado. Isso inclui a análise do ácido orgânico na urina, procurando o ácido glutárico e o ácido 3-hidroxiglutárico. A análise da acilcarnitina no plasma e na urina também pode ser informativa. Análise molecular, incluindo sequenciamento de genes e análise do número de cópias de GCDHpode ser realizado para confirmar o diagnóstico. O teste molecular também pode fornecer informações para o planejamento familiar e o teste pré-natal, se desejado.

Tratamento

Correção de depleção de carnitina secundária

Como muitas outras acidemias orgânicas, GA1 causa depleção de carnitina . [8] Carnitina de sangue total pode ser aumentada por suplementação oral. No entanto, isso não altera significativamente as concentrações sanguíneas de glutarilcarnitina ou carnitina esterificada, [4] sugerindo que a suplementação oral é subótima no aumento dos níveis de carnitina nos tecidos. No campo da nutrição clínica, os pesquisadores chegaram à mesma conclusão, que a carnitina oral aumenta os níveis plasmáticos, mas não afeta a carnitina muscular, onde a maior parte dela é armazenada e usada. [9]

  • Em contraste, as infusões intravenosas regulares de carnitina causaram melhorias clínicas distintas: "diminuição da frequência de descompensações, melhora do crescimento, melhora da força muscular e diminuição da dependência de alimentos médicos com a liberalização da ingestão de proteínas." [8]
  • A colina aumenta a absorção e retenção de carnitina. [10] Suplementos de colina são baratos, seguros (provavelmente mesmo em todas as crianças que requerem anticolinérgicos) e podem fornecer evidências espetaculares da eficiência subótima da suplementação de carnitina, aumentando a tolerância ao exercício, tônus ​​troncular e bem-estar geral.

Restrição de precursor

O controle dietético pode ajudar a limitar a progressão dos danos neurológicos.

Restrição seletiva de precursor

Triptofano

Fórmulas como XLys, XTrp Analog , XLys, XTrp Maxamaid , XLys, XTrp Maxamum ou Glutarex 1 são projetadas para fornecer aminoácidos diferentes de lisina e triptofano, a fim de prevenir a desnutrição protéica.

A entrada do triptofano no cérebro é crucial para a síntese adequada do neurotransmissor serotonina no cérebro. Uma maneira de causar depressão aguda, bulimia ou ansiedade em humanos, a fim de avaliar a vulnerabilidade de um indivíduo a esses distúrbios, é suplementar com uma fórmula com todos ou a maioria dos aminoácidos, exceto triptofano. A síntese protéica induzida pelos aminoácidos leva os aminoácidos circulantes, incluindo o triptofano, a serem incorporados às proteínas. O triptofano, portanto, diminui no cérebro como resultado do aumento da síntese de proteínas (fazendo com que o triptofano circulante diminua mais do que outros aminoácidos), [11] e talvez também a competição de grandes aminoácidos neutros para transporte através da barreira hematoencefálicaatravés do grande transportador de aminoácido neutro 1 (LNAA1). A consequência é a depleção aguda de triptofano (DAT) no cérebro e uma redução consecutiva da síntese de serotonina . O ATD, que é basicamente um procedimento diagnóstico, não é um tratamento para GA1.

Na comunidade Amish , onde GA1 está sobrerrepresentado (Morton, 2003), os pacientes com GA1 não receberam e ainda não recebem fórmulas livres de triptofano, nem como única fonte de aminoácidos, nem como suplemento para restrição de proteínas. O Dr. D. Holmes Morton , vencedor do Prêmio Albert Schweitzer de Humanitarismo de 1993 , está cuidando de pacientes afetados com GA1 e outras doenças metabólicas nesta comunidade em sua Clínica para Crianças Especiais .

O 5-hidroxitriptofano, precursor da serotonina não metabolizado em glutaril-CoA, ácido glutárico e metabólitos secundários, pode ser usado como coadjuvante da restrição seletiva de triptofano, considerando os riscos associados ao procedimento. No entanto, as evidências a favor da restrição seletiva de triptofano permanecem insuficientes e o consenso evolui para a restrição apenas de lisina. [12]

Lisina

A restrição de lisina, assim como a suplementação de carnitina, são considerados os melhores preditores de um bom prognóstico para GA1. [12] Isso exclui, no entanto, pacientes que já sofreram uma crise encefalopática, para os quais o prognóstico está mais relacionado ao tratamento de seu distúrbio adquirido (necrose estriatal, atrofia frontotemporal).

Restrição de proteína

Dietas vegetarianas e, para crianças menores, amamentação [13] são formas comuns de limitar a ingestão de proteínas sem comprometer o transporte de triptofano para o cérebro.

Aumento da via anabólica do precursor

Aumento da via anabólica de lisina e hidroxilisina

Uma maneira possível de prevenir o acúmulo de metabólitos é limitar a degradação da lisina e da hidroxilisina, já que a lisina é um dos aminoácidos mais abundantes e o triptofano é um dos aminoácidos menos abundantes.

Interação da deficiência de GCDH com deficiência de GLO

Enquanto a deficiência de GCDH é uma doença rara, a deficiência de GLO é a mais comum das doenças metabólicas que afetam crianças, limitando a biossíntese de ácido ascórbico a uma fração minúscula do que outras espécies não primatas sintetizam. Foi assim chamado pelo OMIM (Online Mendeleian Inheritance in Man) de um erro "público" do metabolismo. O ácido ascórbico ( vitamina C ) é um cofator necessário para a utilização da lisina na síntese do colágeno. O colágeno, a proteína mais abundante no corpo humano, requer grandes quantidades de lisina, os aminoácidos mais abundantes nas proteínas. O ácido ascórbico, o principal inibidor do radical hidroxila, funciona como o cofator que fornece o radical hidroxila necessário para a reticulação do colágeno; a lisina torna-se assim hidroxilisina.

O GA1 piora durante o estresse e episódios catabólicos, como jejuns e infecções. O catabolismo endógeno de proteínas pode ser uma rota importante para a produção de ácido glutárico. Segue-se, portanto, que a degradação do colágeno (e a degradação das proteínas em geral) deve ser evitada por todos os meios possíveis.

O ácido ascórbico é usado para prevenir a falência de múltiplos órgãos e diminuir a mortalidade e morbidade em unidades de terapia intensiva. [14] Portanto, parece razoável incluir doses suficientes de ácido ascórbico no protocolo de tratamento durante tensões e outros desafios ao crescimento, a fim de estimular a síntese de colágeno e, assim, prevenir a degradação da lisina.

Aumento da via anabólica do triptofano

A conversão de triptofano em serotonina e outros metabólitos depende da vitamina B 6 . [15] Se o catabolismo do triptofano tiver qualquer impacto no ácido glutárico cerebral e outros níveis de catabólitos, os níveis de vitamina B 6 devem ser avaliados e normalizados rotineiramente no curso do tratamento de GA1.

Gestão de doenças intercorrentes

O estresse causado por infecção, febre ou outras demandas do corpo pode levar ao agravamento dos sinais e sintomas, com recuperação apenas parcial.

Prognóstico

Um estudo de 2006 com 279 pacientes descobriu que daqueles com sintomas (185, 66%), 95% haviam sofrido uma crise encefalopática geralmente acompanhada de danos cerebrais. Das pessoas no estudo, 49 crianças morreram e a idade média da morte foi de 6,6 anos. Uma análise Kaplan-Meier dos dados estimou que cerca de 50% dos casos sintomáticos morreriam aos 25 anos. [12]Estudos mais recentes fornecem um prognóstico atualizado em que os indivíduos afetados podem, por meio de uma dieta adequada e da suplementação de carnitina, gerenciar a doença com um prognóstico muito melhor. A triagem neonatal permitiu que os pacientes afetados evitassem crises e vivessem vidas inteiras sem qualquer dano ao cérebro. É imprescindível que as vítimas da doença sejam diagnosticadas ao nascer ou antes do nascimento e que todas as variáveis ​​sejam gerenciadas com rigor para manter a qualidade de vida. Na suspeita e na ausência de diagnóstico confirmado (por sequenciamento genético), é fundamental que o indivíduo mantenha uma dieta restritiva de todas as proteínas e que o açúcar no sangue seja monitorado rigorosamente. A OMS agora considera esta doença totalmente controlável. [16]

Epidemiologia

GA1 pode ser descrito como um distúrbio metabólico , uma doença neurometabólica, uma paralisia cerebral ou um distúrbio dos gânglios da base (também é diagnosticado erroneamente como síndrome do bebê sacudido ). Dependendo do paradigma adotado, o GA1 será gerenciado principalmente com restrição de precursores ou com neurorreabilitação.

As chamadas "doenças órfãs", como GA1, podem ser adotadas em grupos mais amplos de doenças (como doenças por deficiência de carnitina, paralisia cerebral de origens diversas, distúrbios dos gânglios da base e outros); Morton e col. (2003b) enfatizam que a necrose estriatal aguda é uma característica patológica distinta de pelo menos 20 outros distúrbios de etiologias muito diferentes (por exemplo , complexo de encefalopatia HIV-demência AIDS , meningite pneumocócica , crise hipoadrenal, acidemia metilmalônica , acidemia propiônica , oclusão da artéria cerebral média , hipertensiva vasculopatia, infecção aguda por Mycoplasma pneumoniae , intoxicação por ácido 3-nitropropiônico, início tardio familiardistonia , asfixia neonatal abrupta cerebrovascular e grave ("necrose neuronal seletiva")).

Entre os 279 pacientes que relataram ter GA1, 185 eram sintomáticos ( dois terços ); ser sintomático foi visto como uma indicação de " baixa eficácia do tratamento ". A triagem de alto risco, a triagem neonatal e o diagnóstico de macrocefalia foram as formas de identificar os portadores do gene defeituoso GCDH ' que não eram francamente sintomáticos. A macrocefalia continua sendo o principal sinal de GA1 para aqueles que não estão relacionados a GA1 de forma alguma ou não se beneficiam de nenhum programa de rastreamento. GA1 foi considerada uma "doença tratável". [12] Dois terçosdos pacientes que têm GA1 receberão pouco benefício do tratamento para GA1, mas podem se beneficiar de tratamentos administrados a vítimas de oclusão da artéria cerebral média, demência de AIDS e outros distúrbios dos gânglios da base : implantes cerebrais , neurorestabelecimento de células-tronco , fatores de crescimento , agentes monoaminérgicos , e muitas outras estratégias de reabilitação neurológica.

Referências

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Leitura adicional

  • Mahfoud Hawilou, Antonieta; Domínguez Méndez, Carmen Luisa; Rizzo, Cristiano; Ribes Rubio, Antonia (2004). "Macrocefalia in utero como manifestación clínica de aciduria glutárica tipo I. Informe de una nueva mutación" [In utero macrocefalia como manifestação clínica de acidúria glutárica tipo I. Relato de uma nova mutação]. Revista de Neurología (em espanhol). 39 (10): 939–942. doi : 10.33588 / rn.3910.2004258 . PMID  15573311 .
  • Martínez Granero MA, Garcia Pérez A., Martínez-Pardo M., Parra E (2005). "[Macrocefalia a primeira manifestação da acidúria glutárica tipo I: a importância do diagnóstico precoce.]" . Neurologia (em espanhol). 20 (5): 255–60. PMID  15954035 .
  • Strauss KA, Morton DH (2003). "Acidúria glutárica tipo I, parte 2: um modelo de necrose estriada aguda" (PDF) . Am J Med Genet C Semin Med Genet . 121C (1): 53–70. doi : 10.1002 / ajmg.c.20008 . PMID  12888986 . Arquivado do original (- Pesquisa acadêmica ) em 30 de janeiro de 2005. veja também a Parte 1 referenciada acima

links externos

  • Acidúria glutárica tipo 1 na NLM Genetics Home Reference - Tipo 1
Classificação
D
  • ICD - 10 : E72.3
  • OMIM : 231670
  • MeSH : C536833 C536833, C536833
  • DiseasesDB : 29830
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