Ritmo circadiano

Embora existam várias menções ao "ciclo natural do corpo" nas culturas orientais e nativas americanas, os primeiros relatos ocidentais registrados de um processo circadiano datam do século 4 aC, quando Androsthenes , o capitão de um navio que servia sob o comando de Alexandre, o Grande , descreveu os movimentos das folhas diurnas da árvore de tamarindo . ^[5] A observação de um processo circadiano ou diurno em humanos é mencionada em textos médicos chineses datados de cerca do século 13, incluindo o Manual do Meio - dia e da Meia-Noite e a Rima Mnemônica para Auxiliar na Seleção de Acu-pontos de acordo com o Ciclo Diurno , o Dia do Mês e a Estação do Ano . ^[6]

Em 1729, o cientista francês Jean-Jacques d'Ortous de Mairan conduziu o primeiro experimento projetado para distinguir um relógio endógeno de respostas a estímulos diários. Ele observou que os padrões de 24 horas no movimento das folhas da planta Mimosa pudica persistiam mesmo quando as plantas eram mantidas em constante escuridão. ^{[7] [8]}

Em 1896, Patrick e Gilbert observaram que durante um período prolongado de privação de sono, a sonolência aumenta e diminui em um período de aproximadamente 24 horas. ^[9] Em 1918, JS Szymanski mostrou que os animais são capazes de manter padrões de atividade de 24 horas na ausência de sinais externos, como luz e mudanças de temperatura. ^[10]

No início do século 20, ritmos circadianos eram notados nos tempos de alimentação rítmica das abelhas. Auguste Forel , Ingeborg Beling e Oskar Wahl conduziram vários experimentos para determinar se esse ritmo era atribuível a um relógio endógeno. ^[11] A existência do ritmo circadiano foi descoberta de forma independente na mosca da fruta em 1935 por dois zoólogos alemães, Hans Kalmus e Erwin Bünning . ^{[12] [13]}

Em 1954, um importante experimento relatado por Colin Pittendrigh demonstrou que a eclosão (o processo de pupa se transformando em adulto) em Drosophila pseudoobscura era um comportamento circadiano. Ele demonstrou que, embora a temperatura desempenhasse um papel vital no ritmo de eclosão, o período de eclosão foi atrasado, mas não parou quando a temperatura diminuiu. ^{[14] [13]}

O termo circadiano foi cunhado por Franz Halberg em 1959. ^[15] De acordo com a definição original de Halberg:

O termo "circadiano" foi derivado de circa (cerca de) e morre (dia); pode servir para sugerir que certos períodos fisiológicos são próximos de 24 horas, se não exatamente essa duração. Aqui, "circadiano" pode ser aplicado a todos os ritmos de "24 horas", quer seus períodos, individualmente ou em média, sejam diferentes de 24 horas, mais longos ou mais curtos, por alguns minutos ou horas. ^{[16] [17]}

Em 1977, o Comitê Internacional de Nomenclatura da Sociedade Internacional de Cronobiologia adotou formalmente a definição:

Circadiano: relacionado a variações ou ritmos biológicos com frequência de 1 ciclo em 24 ± 4 h; cerca (cerca de, aproximadamente) e morre (dia ou 24 h). Nota: o termo descreve ritmos com uma duração de ciclo de cerca de 24 h, sejam eles sincronizados em frequência com (aceitável) ou dessincronizados ou em execução livre na escala de tempo ambiental local, com períodos ligeiramente, mas consistentemente diferentes de 24 h. ^[18]

Ron Konopka e Seymour Benzer identificaram a primeira mutação do relógio em Drosophila em 1971, chamando o gene de " período " ( por ) gene, o primeiro determinante genético de ritmicidade comportamental descoberto. ^[19] por gene foi isolado em 1984 por duas equipes de pesquisadores. Konopka, Jeffrey Hall, Michael Roshbash e sua equipe mostraram que por locus é o centro do ritmo circadiano, e que a perda de atividade circadiana por par. ^{[20] [21]} Ao mesmo tempo, a equipe de Michael W. Young relatou efeitos semelhantes de per , e que o gene cobre o intervalo de 7,1 quilobases (kb) no cromossomo X e codifica um RNA poli (A) + de 4,5 kb . ^{[22] [23]} Eles passaram a descobrir os principais genes e neurônios no sistema circadiano da Drosophila , pelos quais Hall, Rosbash e Young receberam o Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina em 2017 . ^[24]

Joseph Takahashi descobriu a primeira mutação do relógio circadiano em mamíferos ( clockΔ19 ) usando camundongos em 1994. ^{[25] [26]} No entanto, estudos recentes mostram que a exclusão do relógio não leva a um fenótipo comportamental (os animais ainda têm ritmos circadianos normais), que questiona sua importância na geração de ritmo. ^{[27] [28]}

A primeira mutação do relógio humano foi identificada em uma família estendida de Utah por Chris Jones, e geneticamente caracterizada por Ying-Hui Fu e Louis Ptacek. Os indivíduos afetados são "cotovias matinais" extremas, com sono avançado de 4 horas e outros ritmos. Esta forma de Fase Familiar Avançada do Sono é causada por uma única alteração de aminoácido, S662➔G, na proteína PER2 humana. ^{[29] [30]}

Para ser chamado de circadiano, um ritmo biológico deve atender a estes três critérios gerais: ^[31]

1. O ritmo tem um período endógeno de corrida livre que dura aproximadamente 24 horas. O ritmo persiste em condições constantes, (ou seja, escuridão constante) com um período de cerca de 24 horas. O período do ritmo em condições constantes é chamado de período de corrida livre e é denotado pela letra grega τ (tau). A justificativa para esse critério é distinguir os ritmos circadianos das respostas simples às dicas externas diárias. Um ritmo não pode ser considerado endógeno a menos que tenha sido testado e persista em condições sem entrada periódica externa. Em animais diurnos (ativos durante o dia), em geral τ é um pouco maior que 24 horas, enquanto em animais noturnos (ativos à noite), em geral τ é menor que 24 horas.
2. Os ritmos são controláveis. O ritmo pode ser redefinido pela exposição a estímulos externos (como luz e calor), um processo denominado arrastamento . O estímulo externo usado para entrar em um ritmo é chamado Zeitgeber , ou "doador de tempo". Viajar através dos fusos horários ilustra a capacidade do relógio biológico humano de se ajustar à hora local; uma pessoa geralmente experimenta o jet lag antes de o relógio circadiano sincronizá-lo com a hora local.
3. Os ritmos exibem compensação de temperatura. Em outras palavras, eles mantêm a periodicidade circadiana em uma faixa de temperaturas fisiológicas. Muitos organismos vivem em uma ampla faixa de temperaturas e as diferenças na energia térmica afetarão a cinética de todos os processos moleculares em suas células. Para manter o controle do tempo, o relógio circadiano do organismo deve manter uma periodicidade de aproximadamente 24 horas, apesar da mudança na cinética, uma propriedade conhecida como compensação de temperatura. O coeficiente de temperatura Q 10 é uma medida desse efeito de compensação. Se o coeficiente Q ₁₀ permanecer em aproximadamente 1 conforme a temperatura aumenta, o ritmo é considerado compensado pela temperatura.

Os ritmos circadianos permitem que os organismos se antecipem e se preparem para mudanças ambientais precisas e regulares. Assim, permitem que os organismos capitalizem melhor os recursos ambientais (por exemplo, luz e alimentos) em comparação com aqueles que não podem prever essa disponibilidade. Portanto, foi sugerido que os ritmos circadianos colocam os organismos em uma vantagem seletiva em termos evolutivos. No entanto, a ritmicidade parece ser tão importante na regulação e coordenação dos processos metabólicos internos , quanto na coordenação com o meio ambiente . ^[32] Isso é sugerido pela manutenção (herdabilidade) dos ritmos circadianos em moscas-das-frutas após várias centenas de gerações em condições constantes de laboratório, ^[33] bem como em criaturas em constante escuridão na natureza, e pela eliminação experimental de comportamentos, mas não ritmos circadianos fisiológicos em codornas . ^{[34] [35]}

O que levou os ritmos circadianos a evoluir foi uma questão enigmática. Hipóteses anteriores enfatizavam que proteínas fotossensíveis e ritmos circadianos podem ter se originado juntos nas células mais antigas, com o objetivo de proteger o DNA replicante de altos níveis de radiação ultravioleta prejudicial durante o dia. Como resultado, a replicação foi relegada para o escuro. No entanto, faltam evidências para isso, já que os organismos mais simples com ritmo circadiano, as cianobactérias, fazem o contrário - se dividem mais durante o dia. ^{[36] Em} vez disso, estudos recentes destacam a importância da coevolução de proteínas redox com osciladores circadianos em todos os três domínios da vida após o Grande Evento de Oxidação, aproximadamente 2,3 bilhões de anos atrás. ^{[2] [4]} A visão atual é que as mudanças circadianas nos níveis de oxigênio ambientais e a produção de espécies reativas de oxigênio (ROS) na presença da luz do dia provavelmente levaram à necessidade de evoluir os ritmos circadianos para antecipar e, portanto, neutralizar, reações redox prejudiciais diariamente.

Os relógios circadianos mais simples conhecidos são os ritmos circadianos bacterianos , exemplificados pelas cianobactérias procariotas . Pesquisas recentes demonstraram que o relógio circadiano de Synechococcus elongatus pode ser reconstituído in vitro com apenas as três proteínas ( KaiA , KaiB , KaiC ) ^[37] de seu oscilador central. Este relógio demonstrou manter um ritmo de 22 horas ao longo de vários dias após a adição de ATP . Explicações anteriores do cronômetro circadiano procariótico eram dependentes de um mecanismo de feedback de transcrição / tradução de DNA. ^{[ citação necessária ]}

Um defeito no homólogo humano da Drosophila " período gene" foi identificada como uma causa das FASPS perturbação do sono ( síndrome avançado de fase de sono familiar ), que sublinha a natureza conservada do relógio circadiano molecular através da evolução. Muitos outros componentes genéticos do relógio biológico são agora conhecidos. Suas interações resultam em um ciclo de feedback interligado de produtos gênicos, resultando em flutuações periódicas que as células do corpo interpretam como uma hora específica do dia. ^[38]

Sabe-se agora que o relógio circadiano molecular pode funcionar dentro de uma única célula; ou seja, é autônomo em relação à célula. ^[39] Isso foi demonstrado pelo Gene Block em neurônios basais da retina (BRNs) de moluscos isolados. ^[40] Ao mesmo tempo, células diferentes podem se comunicar umas com as outras, resultando em uma saída sincronizada de sinalização elétrica. Eles podem interagir com as glândulas endócrinas do cérebro para resultar na liberação periódica de hormônios. Os receptores desses hormônios podem estar localizados em várias partes do corpo e sincronizar os relógios periféricos de vários órgãos. Assim, a informação da hora do dia conforme retransmitida pelos olhos viaja para o relógio no cérebro e, por meio dele, os relógios do resto do corpo podem ser sincronizados. É assim que o tempo de, por exemplo, sono / vigília, temperatura corporal, sede e apetite são controlados de forma coordenada pelo relógio biológico. ^{[41] [42]}

A ritmicidade circadiana está presente nos padrões de sono e alimentação de animais, incluindo seres humanos. Existem também padrões claros de temperatura corporal central, atividade das ondas cerebrais , produção de hormônios , regeneração celular e outras atividades biológicas. Além disso, o fotoperiodismo , a reação fisiológica dos organismos à duração do dia ou da noite, é vital para plantas e animais, e o sistema circadiano desempenha um papel na medição e interpretação da duração do dia. A previsão oportuna de períodos sazonais de condições climáticas, disponibilidade de alimentos ou atividade de predadores é crucial para a sobrevivência de muitas espécies. Embora não seja o único parâmetro, a alteração do comprimento do fotoperíodo ('comprimento do dia') é a dica ambiental mais preditiva para o tempo sazonal de fisiologia e comportamento, mais notavelmente para o tempo de migração, hibernação e reprodução. ^[43]

Efeito da interrupção circadiana

Mutações ou deleções do gene clock em camundongos demonstraram a importância dos relógios corporais para garantir o tempo adequado de eventos celulares / metabólicos; camundongos mutantes do relógio são hiperfágicos e obesos, e têm metabolismo de glicose alterado. ^[44] Em camundongos, a exclusão do gene Rev-ErbA alpha clock facilita a obesidade induzida por dieta e altera o equilíbrio entre a utilização de glicose e lipídios, predispondo ao diabetes. ^[45] No entanto, não está claro se há uma forte associação entre os polimorfismos do gene clock em humanos e a suscetibilidade de desenvolver a síndrome metabólica. ^{[46] [47]}

Efeito do ciclo claro-escuro

O ritmo está ligado ao ciclo claro-escuro. Animais, incluindo humanos, mantidos na escuridão total por longos períodos, eventualmente funcionam em um ritmo de corrida livre . Seu ciclo de sono é empurrado para trás ou para frente a cada "dia", dependendo se seu "dia", seu período endógeno , é mais curto ou mais longo que 24 horas. As pistas ambientais que reiniciam os ritmos a cada dia são chamadas de zeitgebers (do alemão, "doadores de tempo"). ^[48] Mamíferos subterrâneos totalmente cegos, por exemplo, rato-toupeira cego Spalax sp., São capazes de manter seus relógios endógenos na aparente ausência de estímulos externos. Embora não tenham olhos formadores de imagem, seus fotorreceptores (que detectam a luz) ainda são funcionais; eles também surgem periodicamente. ^{[ página necessária ] [49]}

Organismos que funcionam livremente, que normalmente têm um ou dois episódios de sono consolidados, ainda os terão quando estiverem em um ambiente protegido de pistas externas, mas o ritmo não está associado ao ciclo claro-escuro de 24 horas na natureza. O ritmo sono-vigília pode, nessas circunstâncias, ficar defasado com outros ritmos circadianos ou ultradianos , como metabólicos, hormonais, elétricos do SNC ou neurotransmissores. ^[50]

Pesquisas recentes influenciaram o design de ambientes de espaçonaves , pois os sistemas que imitam o ciclo claro-escuro foram considerados altamente benéficos para os astronautas. ^[51]

Animais árticos

Pesquisadores noruegueses da Universidade de Tromsø mostraram que alguns animais do Ártico ( ptármigan , rena ) mostram ritmos circadianos apenas nas partes do ano que têm amanheceres e entardeceres diários. Em um estudo com renas, animais a 70 graus ao norte mostraram ritmos circadianos no outono, inverno e primavera, mas não no verão. As renas em Svalbard, a 78 graus ao norte, apresentavam esses ritmos apenas no outono e na primavera. Os pesquisadores suspeitam que outros animais do Ártico também podem não apresentar ritmos circadianos na luz constante do verão e na escuridão constante do inverno. ^[52]

Um estudo de 2006 no norte do Alasca descobriu que esquilos terrestres que vivem durante o dia e porcos - espinhos noturnos mantêm estritamente seus ritmos circadianos por 82 dias e noites de sol. Os pesquisadores especulam que esses dois roedores percebem que a distância aparente entre o sol e o horizonte é mais curta uma vez por dia e, portanto, têm um sinal suficiente para entrar (ajustar). ^[53]

Borboleta e mariposa

A navegação da migração de outono da borboleta monarca da América do Norte oriental ( Danaus plexippus ) para suas terras de inverno no México central usa uma bússola solar compensada pelo tempo que depende de um relógio circadiano em suas antenas. ^{[54] [55]} O ritmo circadiano também é conhecido por controlar o comportamento de acasalamento em certas espécies de mariposas, como Spodoptera littoralis , onde as fêmeas produzem feromônio específico que atrai e redefine o ritmo circadiano masculino para induzir o acasalamento à noite. ^[56]

Árvore adormecida de dia e de noite

O ritmo circadiano da planta diz à planta que estação é e quando florescer para ter a melhor chance de atrair polinizadores. Os comportamentos que mostram ritmos incluem movimento foliar, crescimento, germinação, trocas estomáticas / gasosas, atividade enzimática, atividade fotossintética e emissão de fragrância, entre outros. ^[57] Ritmos circadianos ocorrem quando uma planta entra em sincronia com o ciclo de luz de seu ambiente circundante. Esses ritmos são gerados endogenamente e autossustentados e são relativamente constantes em uma faixa de temperatura ambiente. Características importantes incluem dois loops de feedback de transcrição-tradução que interagem: proteínas contendo domínios PAS, que facilitam as interações proteína-proteína; e vários fotorreceptores que ajustam o relógio para diferentes condições de luz. A antecipação das mudanças no ambiente permite mudanças adequadas no estado fisiológico de uma planta, conferindo uma vantagem adaptativa. ^[58] Uma melhor compreensão dos ritmos circadianos das plantas tem aplicações na agricultura, como ajudar os agricultores a escalonar as colheitas para estender a disponibilidade da safra e se proteger contra perdas massivas devido ao clima.

A luz é o sinal pelo qual as plantas sincronizam seus relógios internos com o ambiente e é detectada por uma ampla variedade de fotorreceptores. A luz vermelha e azul são absorvidas por vários fitocromos e criptocromos . Um fitocromo, phyA, é o principal fitocromo em mudas cultivadas no escuro, mas degrada rapidamente na luz para produzir Cry1. Os fitocromos B – E são mais estáveis ​​com phyB, o principal fitocromo em mudas cultivadas na luz. O gene criptocromo (cry) também é um componente sensível à luz do relógio circadiano e acredita-se que esteja envolvido tanto como fotorreceptor quanto como parte do mecanismo endógeno de marcapasso do relógio. Os criptocromos 1–2 (envolvidos no azul – UVA) ajudam a manter a duração do período no relógio em uma ampla gama de condições de luz. ^{[57] [58]}

O oscilador central gera um ritmo autossustentável e é impulsionado por dois loops de feedback interagindo que estão ativos em horários diferentes do dia. O loop matinal consiste em CCA1 (circadiano e associado ao relógio 1) e LHY (hipocótilo alongado tardio), que codificam fatores de transcrição MYB intimamente relacionados que regulam os ritmos circadianos em Arabidopsis , bem como PRR 7 e 9 (reguladores de pseudo-resposta). O ciclo noturno consiste em GI (Gigantea) e ELF4, ambos envolvidos na regulação dos genes do período de floração. ^{[59] [60]} Quando CCA1 e LHY são superexpressos (sob condições constantes de luz ou escuridão), as plantas tornam-se arrítmicas e os sinais de mRNA reduzem, contribuindo para um ciclo de feedback negativo. A expressão gênica de CCA1 e LHY oscila e atinge o pico no início da manhã, enquanto a expressão do gene TOC1 oscila e atinge o pico no início da noite. Embora tenha sido levantada a hipótese de que esses três genes modelam um loop de feedback negativo no qual CCA1 e LHY superexpressos reprimem TOC1 e TOC1 superexpresso é um regulador positivo de CCA1 e LHY, ^[58] foi mostrado em 2012 por Andrew Millar e outros que TOC1, de fato, atua como um repressor não apenas de CCA1, LHY e PRR7 e 9 no loop matinal, mas também de GI e ELF4 no loop noturno. Esta descoberta e modelagem computacional adicional das funções e interações do gene TOC1 sugerem um reenquadramento do relógio circadiano da planta como um modelo repressilador triplo de componente negativo em vez do ciclo de feedback de elemento positivo / negativo que caracteriza o relógio em mamíferos. ^[61]

Em 2018, os pesquisadores descobriram que a expressão de transcritos nascentes de PRR5 e TOC1 hnRNA segue o mesmo padrão oscilatório que os transcritos de mRNA processados ​​ritmicamente em A.thaliana.LNKs se liga à região 5 'de PRR5 e TOC1 e interage com RNAP II e outros fatores de transcrição . Além disso, a interação RVE8-LNKs permite que um padrão permissivo de metilação da histona (H3K4me3) seja modificado e a própria modificação da histona é paralela à oscilação da expressão do gene clock. ^[62]

Foi descoberto anteriormente que combinar o ritmo circadiano de uma planta com os ciclos de luz e escuridão de seu ambiente externo tem o potencial de afetar positivamente a planta. ^{[63] Os} pesquisadores chegaram a esta conclusão realizando experimentos em três variedades diferentes de Arabidopsis thaliana . Uma dessas variedades tinha um ciclo circadiano normal de 24 horas. ^[63] As outras duas variedades foram mutadas, uma para ter um ciclo circadiano de mais de 27 horas e outra para ter um ciclo circadiano mais curto do que o normal de 20 horas. ^[63]

A Arabidopsis com ciclo circadiano de 24 horas foi cultivada em três ambientes diferentes. ^[63] Um desses ambientes tinha um ciclo de luz e escuridão de 20 horas (10 horas de luz e 10 horas de escuridão), o outro tinha um ciclo de luz e escuridão de 24 horas (12 horas de luz e 12 horas de escuridão) , e o ambiente final teve um ciclo de luz e escuridão de 28 horas (14 horas de luz e 14 horas de escuridão). ^[63] As duas plantas mutantes foram cultivadas em um ambiente que teve um ciclo de luz e escuridão de 20 horas e em um ambiente que teve um ciclo de luz e escuridão de 28 horas. ^[63] Foi descoberto que a variedade de Arabidopsis com um ciclo de ritmo circadiano de 24 horas cresceu melhor em um ambiente que também tinha um ciclo de luz e escuridão de 24 horas. ^[63] No geral, descobriu-se que todas as variedades de Arabidopsis thaliana tinham maiores níveis de clorofila e maior crescimento em ambientes cujos ciclos de luz e escuridão correspondiam ao seu ritmo circadiano. ^[63]

Os pesquisadores sugeriram que uma razão para isso poderia ser que combinar o ritmo circadiano de uma Arabidopsis com seu ambiente poderia permitir que a planta estivesse melhor preparada para o amanhecer e o anoitecer e, assim, ser capaz de sincronizar melhor seus processos. ^[63] Neste estudo, também foi descoberto que os genes que ajudam a controlar a clorofila atingiram o pico algumas horas após o amanhecer. ^[63] Isso parece ser consistente com o fenômeno proposto conhecido como amanhecer metabólico. ^[64]

De acordo com a hipótese do amanhecer metabólico, os açúcares produzidos pela fotossíntese têm potencial para ajudar a regular o ritmo circadiano e certas vias fotossintéticas e metabólicas. ^{[64] [65]} Conforme o sol nasce, mais luz se torna disponível, o que normalmente permite que mais fotossíntese ocorra. ^[64] Os açúcares produzidos pela fotossíntese reprimem PRR7. ^[66] Essa repressão de PRR7 leva ao aumento da expressão de CCA1. ^[66] Por outro lado, a diminuição dos níveis de açúcar fotossintético aumenta a expressão de PRR7 e diminui a expressão de CCA1. ^[64] Este ciclo de feedback entre CCA1 e PRR7 é o que se propõe a causar o despertar metabólico. ^{[64] [67]}

Principais centros dos cérebros de mamíferos e Drosophila (A) e do sistema circadiano em Drosophila (B).

O mecanismo molecular do ritmo circadiano e da percepção da luz são mais bem compreendidos em Drosophila . Os genes do relógio são descobertos na Drosophila e agem em conjunto com os neurônios do relógio. Existem dois ritmos únicos, um durante o processo de eclosão (denominado eclosão ) da pupa e o outro durante o acasalamento. ^[68] Os neurônios do relógio estão localizados em grupos distintos no cérebro central. Os neurônios do relógio mais bem compreendidos são os neurônios ventrais laterais grandes e pequenos (l-LNvs e s-LNvs) do lobo óptico . Esses neurônios produzem fator de dispersão de pigmento (PDF), um neuropeptídeo que atua como um neuromodulador circadiano entre diferentes neurônios do relógio. ^[69]

Interações moleculares de genes e proteínas do relógio durante o ritmo circadiano de Drosophila .

O ritmo circadiano da drosófila se dá por meio de um ciclo de feedback de transcrição-tradução. O mecanismo de clock central consiste em dois loops de feedback interdependentes, ou seja, o loop PER / TIM e o loop CLK / CYC. ^[70] O loop CLK / CYC ocorre durante o dia e inicia a transcrição dos genes per e tim . Mas seus níveis de proteínas permanecem baixos até o anoitecer, porque durante o dia também ativa o gene do tempo duplo ( dbt ). A proteína DBT causa fosforilação e turnover de proteínas PER monoméricas. ^{[71] [72]} TIM também é fosforilado pelo felpudo até o pôr do sol. Após o pôr do sol, o DBT desaparece, de modo que as moléculas PER se ligam de forma estável ao TIM. O dímero PER / TIM entra no núcleo várias vezes à noite e se liga aos dímeros CLK / CYC. O PER ligado interrompe completamente a atividade transcricional de CLK e CYC. ^[73]

No início da manhã, a luz ativa o gene cry e sua proteína CRY causa a quebra de TIM. Assim, o dímero PER / TIM se dissocia e o PER não ligado se torna instável. PER sofre fosforilação progressiva e, por fim, degradação. A ausência de PER e TIM permite a ativação dos genes clk e cyc . Assim, o relógio é zerado para iniciar o próximo ciclo circadiano. ^[74]

Modelo PER-TIM

Este modelo de proteína foi desenvolvido com base nas oscilações das proteínas PER e TIM na Drosophila . ^[75] É baseado em seu antecessor, o modelo PER, onde foi explicado como o gene por e sua proteína influenciam o relógio biológico. ^[76] O modelo inclui a formação de um complexo PER-TIM nuclear que influencia a transcrição dos genes per e tim (fornecendo feedback negativo) e a fosforilação múltipla dessas duas proteínas. As oscilações circadianas dessas duas proteínas parecem sincronizar-se com o ciclo claro-escuro, mesmo que não sejam necessariamente dependentes dele. ^{[77] [75]} Ambas as proteínas PER e TIM são fosforiladas e, após formarem o complexo nuclear PER-TIM, retornam para dentro do núcleo para interromper a expressão do mRNA per e tim. Esta inibição dura enquanto a proteína ou o mRNA não for degradado. ^[75] Quando isso acontece, o complexo libera a inibição. Aqui também pode ser mencionado que a degradação da proteína TIM é acelerada pela luz. ^[77]

Uma variação de um esquinograma ilustrando a influência da luz e da escuridão nos ritmos circadianos e fisiologia e comportamento relacionados por meio do núcleo supraquiasmático em humanos

O relógio circadiano primário em mamíferos está localizado no núcleo (ou núcleos) supraquiasmático (SCN), um par de grupos distintos de células localizados no hipotálamo . A destruição do SCN resulta na ausência completa de um ritmo normal de sono-vigília. O SCN recebe informações sobre a iluminação através dos olhos. A retina do olho contém fotorreceptores "clássicos" (" bastonetes " e " cones "), que são usados ​​para a visão convencional. Mas a retina também contém células ganglionares especializadas que são diretamente fotossensíveis e se projetam diretamente para o SCN, onde ajudam na entrada (sincronização) desse relógio circadiano mestre. ^[78]

Essas células contêm o fotopigmento melanopsina e seus sinais seguem uma via chamada trato retino - hipotalâmico , que leva ao NSQ . Se as células do SCN são removidas e cultivadas, elas mantêm seu próprio ritmo na ausência de pistas externas. ^[79]

O SCN obtém da retina as informações sobre as durações do dia e da noite, interpreta-as e passa-as para a glândula pineal , uma minúscula estrutura em forma de pinha localizada no epitálamo . Em resposta, a pineal secreta o hormônio melatonina . ^{[80] A} secreção de melatonina atinge seu pico à noite e diminui durante o dia e sua presença fornece informações sobre a duração da noite.

Vários estudos indicaram que a melatonina pineal realimenta a ritmicidade do SCN para modular os padrões circadianos de atividade e outros processos. No entanto, a natureza e a significância em nível de sistema desse feedback são desconhecidas. ^[81]

Os ritmos circadianos dos humanos podem ser controlados por períodos ligeiramente mais curtos e mais longos do que as 24 horas da Terra. Pesquisadores de Harvard mostraram que os seres humanos podem ser submetidos a pelo menos um ciclo de 23,5 horas e um ciclo de 24,65 horas (o último sendo o ciclo solar diurno-noturno natural no planeta Marte ). ^[82]

Humanos

Quando os olhos recebem a luz do sol, a produção de melatonina pela glândula pineal é inibida e os hormônios produzidos mantêm o ser humano acordado. Quando os olhos não recebem luz, a melatonina é produzida na glândula pineal e o ser humano fica cansado.

As primeiras pesquisas sobre os ritmos circadianos sugeriram que a maioria das pessoas preferia um dia próximo a 25 horas, quando isolada de estímulos externos como luz do dia e hora. No entanto, esta pesquisa foi falha porque falhou em proteger os participantes da luz artificial. Embora os indivíduos estivessem protegidos de sinais de tempo (como relógios) e da luz do dia, os pesquisadores não estavam cientes dos efeitos de atraso de fase das luzes elétricas internas. ^{[83] [ duvidoso - discutir ]} Os sujeitos podiam acender a luz quando estavam acordados e desligá-la quando queriam dormir. A luz elétrica da noite atrasou sua fase circadiana. ^[84] Um estudo mais rigoroso conduzido em 1999 pela Universidade de Harvard estimou o ritmo humano natural em mais de 24 horas e 11 minutos: muito mais perto do dia solar . ^[85] Consistente com esta pesquisa foi um estudo mais recente de 2010 que também identificou diferenças de sexo com o período circadiano para as mulheres sendo ligeiramente mais curto (24,09 horas) do que para os homens (24,19 horas). ^[86] Neste estudo, as mulheres tendem a acordar mais cedo do que os homens e apresentam uma preferência maior por atividades matinais do que os homens, embora os mecanismos biológicos subjacentes a essas diferenças sejam desconhecidos. ^[86]

Marcadores e efeitos biológicos

Os marcadores de fase clássicos para medir o tempo do ritmo circadiano de um mamífero são:

• secreção de melatonina pela glândula pineal , ^[87]
• temperatura corporal central mínima, ^[87] e
• nível plasmático de cortisol . ^[88]

Para estudos de temperatura, os indivíduos devem permanecer acordados, mas calmos e semi-reclinados quase na escuridão, enquanto suas temperaturas retais são medidas continuamente. Embora a variação seja grande entre os cronótipos normais , a temperatura média de um adulto humano atinge o mínimo por volta das 5h, cerca de duas horas antes do horário habitual de despertar. Baehr et al. ^[89] descobriram que, em adultos jovens, a temperatura corporal mínima diária ocorreu por volta das 04h00 (4h) para os tipos matinais, mas por volta das 06h00 (6h) para os tipos noturnos. Esse mínimo ocorreu aproximadamente no meio do período de sono de oito horas para os tipos matutinos, mas mais perto de acordar nos tipos noturnos.

A melatonina está ausente do sistema ou indetectavelmente baixa durante o dia. Seu início em luz fraca, início de melatonina em luz fraca (DLMO), por volta das 21h00 (21h00), pode ser medido no sangue ou na saliva. Seu principal metabólito também pode ser medido na urina matinal. Tanto o DLMO quanto o ponto médio (no tempo) da presença do hormônio no sangue ou saliva têm sido usados ​​como marcadores circadianos. No entanto, pesquisas mais recentes indicam que o deslocamento de melatonina pode ser o marcador mais confiável. Benloucif et al. ^[87] descobriram que os marcadores de fase da melatonina eram mais estáveis ​​e mais altamente correlacionados com o tempo de sono do que o mínimo da temperatura central. Eles descobriram que tanto o deslocamento do sono quanto o da melatonina estão mais fortemente correlacionados com os marcadores de fase do que o início do sono. Além disso, a fase de declínio dos níveis de melatonina é mais confiável e estável do que o término da síntese de melatonina.

Outras mudanças fisiológicas que ocorrem de acordo com um ritmo circadiano incluem frequência cardíaca e muitos processos celulares "incluindo estresse oxidativo , metabolismo celular , respostas imunes e inflamatórias, modificação epigenética , vias de resposta de hipóxia / hiperóxia , estresse reticular endoplasmático , autofagia e regulação da haste ambiente celular . " ^[90] Em um estudo com homens jovens, descobriu-se que a frequência cardíaca atinge sua taxa média mais baixa durante o sono e sua taxa média mais alta logo após acordar. ^[91]

Em contradição com estudos anteriores, verificou-se que não há efeito da temperatura corporal no desempenho em testes psicológicos. Isso provavelmente se deve às pressões evolutivas para uma função cognitiva superior em comparação com as outras áreas de função examinadas em estudos anteriores. ^[92]

Fora do "relógio mestre"

Ritmos circadianos mais ou menos independentes são encontrados em muitos órgãos e células do corpo fora dos núcleos supraquiasmáticos (SCN), o "relógio mestre". Na verdade, o neurocientista Joseph Takahashi e colegas afirmaram em um artigo de 2013 que "quase todas as células do corpo contêm um relógio circadiano". ^[93] Por exemplo, esses relógios, chamados de osciladores periféricos, foram encontrados na glândula adrenal, esôfago , pulmões , fígado , pâncreas , baço , timo e pele. ^{[94] [95] [96]} Também há algumas evidências de que o bulbo olfatório ^[97] e a próstata ^[98] podem sofrer oscilações, pelo menos durante a cultura.

Embora os osciladores na pele respondam à luz, uma influência sistêmica não foi comprovada. ^[99] Além disso, muitos osciladores, como as células do fígado, por exemplo, mostraram responder a outras entradas além da luz, como alimentação. ^[100]

A luz zera o relógio biológico de acordo com a curva de resposta de fase (PRC). Dependendo do tempo, a luz pode avançar ou atrasar o ritmo circadiano. Tanto o PRC quanto a iluminância necessária variam de espécie para espécie e níveis de luz mais baixos são necessários para reiniciar os relógios em roedores noturnos do que em humanos. ^[101]

Vários estudos em humanos fizeram uso de ciclos forçados de sono / vigília fortemente diferentes de 24 horas, como os conduzidos por Nathaniel Kleitman em 1938 (28 horas) e Derk-Jan Dijk e Charles Czeisler na década de 1990 (20 horas). Como as pessoas com um relógio circadiano normal (típico) não conseguem entrar em tais ritmos dia / noite anormais, ^[102] isso é referido como um protocolo de dessincronia forçada. Sob tal protocolo, os episódios de sono e vigília são separados do período circadiano endógeno do corpo, o que permite aos pesquisadores avaliar os efeitos da fase circadiana (ou seja, o tempo relativo do ciclo circadiano) em aspectos do sono e vigília, incluindo latência do sono e outras funções - ambos fisiológicos, comportamentais e cognitivos. ^{[103] [104] [105] [106] [107]}

Estudos também mostram que Cyclosa turbinata é única, pois sua atividade locomotora e de construção de teias fazem com que tenha um relógio circadiano de período excepcionalmente curto, cerca de 19 horas. Quando as aranhas C. turbinata são colocadas em câmaras com períodos de 19, 24 ou 29 horas de luz e escuridão uniformemente divididas, nenhuma das aranhas exibiu longevidade diminuída em seu próprio relógio circadiano. Esses achados sugerem que C. turbinata não sofre os mesmos custos de dessincronização extrema que outras espécies de animais.

Uma soneca curta durante o dia não afeta os ritmos circadianos.

O momento do tratamento médico em coordenação com o relógio biológico , cronoterapêutica , pode aumentar significativamente a eficácia e reduzir a toxicidade do medicamento ou reações adversas. ^[108]

Vários estudos concluíram que um curto período de sono durante o dia, um cochilo , não tem nenhum efeito mensurável nos ritmos circadianos normais, mas pode diminuir o estresse e melhorar a produtividade. ^{[109] [110] [111]}

Problemas de saúde podem resultar de uma perturbação do ritmo circadiano. ^[112] Ritmos circadianos também desempenham um papel no sistema de ativação reticular , que é crucial para manter um estado de consciência. Uma reversão ^{[ esclarecimento necessário ]} no ciclo sono-vigília pode ser um sinal ou complicação de uremia , ^[113] azotemia ou lesão renal aguda . ^{[114] [115]}

Estudos também mostraram que a luz tem um efeito direto na saúde humana devido à forma como influencia os ritmos circadianos. ^[116]

Iluminação interna

Os requisitos de iluminação para regulação circadiana não são simplesmente os mesmos para a visão; o planejamento da iluminação interna em escritórios e instituições começa a levar isso em consideração. ^[117] Estudos em animais sobre os efeitos da luz em condições de laboratório consideraram até recentemente a intensidade da luz ( irradiância ), mas não a cor, que pode ser mostrado como "um regulador essencial do tempo biológico em ambientes mais naturais". ^[118]

Obesidade e diabetes

A obesidade e o diabetes estão associados ao estilo de vida e a fatores genéticos. Entre esses fatores, a interrupção do mecanismo do relógio circadiano e / ou o desalinhamento do sistema de temporização circadiano com o ambiente externo (por exemplo, ciclo claro-escuro) podem desempenhar um papel no desenvolvimento de distúrbios metabólicos. ^[112]

O trabalho em turnos ou o jet lag crônico têm consequências profundas para os eventos circadianos e metabólicos do corpo. Animais que são forçados a comer durante o período de descanso apresentam aumento da massa corporal e expressão alterada do relógio e dos genes metabólicos. ^{[119] [ citação médica necessária ]} Em humanos, o trabalho por turnos que favorece horários irregulares de alimentação está associado a sensibilidade alterada à insulina e maior massa corporal. O trabalho em turnos também aumenta os riscos metabólicos de síndrome cardio-metabólica, hipertensão e inflamação. ^[120]

Pilotos de linha aérea e tripulação de cabine

Devido à natureza do trabalho dos pilotos de avião, que muitas vezes cruzam vários fusos horários e regiões de luz solar e escuridão em um dia, e passam muitas horas acordados dia e noite, eles são frequentemente incapazes de manter padrões de sono que correspondem ao circadiano humano natural ritmo; esta situação pode facilmente levar à fadiga . O NTSB cita isso como contribuindo para muitos acidentes ^[121] e conduziu vários estudos de pesquisa a fim de encontrar métodos de combate à fadiga em pilotos. ^[122]

Perturbação

A interrupção dos ritmos geralmente tem um efeito negativo. Muitos viajantes experimentaram a condição conhecida como jet lag , com seus sintomas associados de fadiga , desorientação e insônia . ^[123]

Vários outros distúrbios, por exemplo, distúrbio bipolar e alguns distúrbios do sono , como distúrbio da fase de sono atrasado (DSPD), estão associados ao funcionamento irregular ou patológico dos ritmos circadianos. ^[124]

Pensa-se que a interrupção dos ritmos a longo prazo tem consequências adversas significativas para a saúde dos órgãos periféricos fora do cérebro, em particular no desenvolvimento ou exacerbação de doenças cardiovasculares. ^{[112] [125]} A iluminação LED azul suprime a produção de melatonina cinco vezes mais do que a luz laranja-amarela de sódio de alta pressão (HPS) ; uma lâmpada de iodetos metálicos , que é a luz branca, suprime a melatonina a uma taxa mais de três vezes maior do que o HPS. ^[126] Os sintomas de depressão decorrentes da exposição à luz noturna de longo prazo podem ser desfeitos com o retorno ao ciclo normal. ^[127]

Efeito das drogas

Estudos conduzidos em animais e humanos mostram importantes relações bidirecionais entre o sistema circadiano e drogas abusivas. É indicado que essas drogas abusivas afetam o marcapasso circadiano central. Indivíduos que sofrem de abuso de substâncias apresentam ritmos interrompidos. Esses ritmos interrompidos podem aumentar o risco de abuso de substâncias e recaída. É possível que distúrbios genéticos e / ou ambientais no ciclo normal de sono e vigília possam aumentar a suscetibilidade ao vício. ^[128]

É difícil determinar se um distúrbio no ritmo circadiano é responsável por um aumento na prevalência de abuso de substâncias ou se outros fatores ambientais, como estresse, são os culpados. Mudanças no ritmo circadiano e no sono ocorrem quando o indivíduo começa a usar drogas e álcool. Uma vez que um indivíduo opta por parar de usar drogas e álcool, o ritmo circadiano continua a ser interrompido. ^[128]

A estabilização do sono e do ritmo circadiano pode possivelmente ajudar a reduzir a vulnerabilidade ao vício e reduzir as chances de recaída. ^[128]

Ritmos circadianos e genes de relógio expressos em regiões cerebrais fora do núcleo supraquiasmático podem influenciar significativamente os efeitos produzidos por drogas como a cocaína . ^{[ Citação necessário ]} Além disso, a manipulação genética dos genes de relógio afectar profundamente as acções da cocaína. ^[129]

Em 2017, Jeffrey C. Hall , Michael W. Young e Michael Rosbash receberam o Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina "por suas descobertas de mecanismos moleculares que controlam o ritmo circadiano". ^{[130] [131]}

• Ritmo circadiano em Curlie